Přímočará technika umožňuje přesně simulovat buněčnou signalizaci regulovanou vápníkem, proces klíčový pro nespočet biologických pochodů.
Vápník je klíčový prvek pro fungování lidského těla. Díky vápenatým iontům spolu mohou buňky navzájem komunikovat, což umožňuje vzájemné interakce neuronů, stahování svalů či třeba synchronizaci buněk srdečních svalů, aby srdce mohlo tlouct. Abychom lépe porozuměli procesům, při nichž vápenaté ionty interagují s bílkovinami a dalšími biologickými molekulami, využívají badatelé často počítačové simulace. Vytváření přesných modelů je ale velmi obtížné a náročné na výpočetní kapacitu.
„Se špatným modelem pro vápník vám simulace prostě nebudou fungovat,“ říká Pavel Jungwirth z Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR (ÚOCHB). „Většina existujících modelů není dost přesná na to, aby zachytila důležité aspekty fungování vápenatých iontů.“
Ve své nejnovější studii vydané v časopise Journal of Chemical Physics nicméně skupina Pavla Jungwirtha ukazuje, jak jednoduchá modifikace počítačového modelu vede k vysoce přesným simulacím, které slouží při studiu řady biologických procesů. „Myslím, že právě teď máme nejlepší z jednoduchých modelů pro vápník na světě,“ říká Jungwirth.
Vápenaté ionty cestují od buňky k buňce jako poslíčci. Když dorazí k cílové buňce, naváží se např. na bílkovinnou molekulu a odstartují řetězec chemických procesů důležitých pro buněčnou signalizaci. Protože ale navázání probíhá ve vodném prostředí, je simulace tohoto procesu velmi obtížná.
Vápenatý iont nese dvojnásobný kladný náboj a silně interaguje s atomy kyslíku v okolních molekulách vody. Tyto kyslíkové atomy mají částečný negativní náboj a efektivněji přitahují vazebné elektrony. Elektrostatické síly mezi vápníkem a vodou tak způsobují, že se molekuly vody přeskupí okolo iontu vápníku. Současně s tím dochází k tzv. elektronické polarizaci, při níž iont vápníku působí na elektrony molekul vody a nutí je se přesunout.
Většina simulací počítá s přeskupením molekul vody. Ale kvůli tomu, že modelování přesunu elektronů je výpočetně velmi náročné, většina modelů nebere elektronickou polarizaci v potaz. Bez ní jsou ale simulace zahrnující vápník nepřesné, vysvětluje Jungwirth.
Interakce s molekulami vody táhnou iont kalcia dál od molekuly, se kterou se chce vázat, asi jako když se dva týmy přetahují lanem. Pokud simulace řádně nezohlední tyto vlivy, výpočet pracuje s větší vazebnou silou vápníku, než jaká je ve skutečnosti. Vápenné ionty se tak podle takového výpočtu nemohou odtrhnout od vazebného místa, což není realistické.
Před několika lety Alexei Stuchebrukhov a Igor Leontyev navrhli, aby se ve výpočtech nastavil u rozpuštěných iontů solí uměle nižší náboj. Ukázalo se, že nastavení náboje na 75 % původní hodnoty dobře imituje vliv elektronové polarizace. Takové jednoduché přenastavení navíc nijak nezatíží výpočetní kapacity.
„Je to skoro zázrak,“ říká Jungwirth. „Víme, že to není dokonalé řešení, ale řeší to možná 90% problému.“
Jungwirthův tým už dříve ověřoval tuto strategii na modelování relativně jednoduché interakce vápenatých a chloridových iontů. Aby zjistili, jestli jsou simulace přesné – a jestli tedy přenastavení hodnoty náboje funguje – bombardovali roztok chloridu vápenatého neutrony. Z měření rozptylu neutronů na iontech vodného chloridu vápenatého se pak snažili odvodit jejich strukturu a srovnávali data se svými simulacemi.
V nové studii výzkumníci testují svůj model na karboxylových skupinách, které se nacházejí v bílkovinách a tím jsou relevantní pro biologii. Když upravili náboj i pro karboxylovou skupinu, znovu se ukázalo, že jejich simulace velmi dobře odpovídá výsledkům neutronového rozptylu.
Karboxylové skupiny jsou ve srovnání s celou bílkovinnou molekulou relativně jednoduché, a tak se interakce s vápenatými ionty podařilo popsat za použití přesných, i když výpočetně náročných výpočtů elektronových struktur. Srovnání těchto výpočtů s jejich simulacemi opět potvrdilo přesnost použitých modelů.
Tyto testy dle Jungwirtha ukazují, že nový model dokáže simulovat interakce vápenatých iontů s téměř jakoukoli bílkovinou. Vědci již také vyvinuli podobný model fungující pro interakce vápníku s fosfolipidy na buněčné membráně. Dalším krokem podle Jungwirtha bude otestovat model na molekulách DNA a RNA. Do budoucna pak vědci plánují vyvinout podobný model i pro hořečnatý iont, který je dalším důležitým signálním iontem a nese sebou další problémy pro počítačové modelování.
[Zdroj: Tisková zpráva AIP Publishing: https://publishing.aip.org/publications/latest-content/a-simple-trick-for-modeling-calcium]
Článek:
- Tomáš Martinek, Elise Duboue-Dijon, Štěpán Timr, Philip Mason, Katarina Baxová, Henry E. Fischer, Burkhard Schmidt, Eva Pluhařová and Pavel Jungwirth. Calcium Ions in Aqueous Solutions: Accurate Force Field Description Aided by Ab Initio Molecular Dynamics and Neutron Scattering. Journal of Chemical Physics 148: 222813 (2018).148: 222813 (2018).
Obrázek:
Standardní model přeceňuje vazebnou sílu vápenatých iontů, což vede k nerealistickým shlukům iontových párů (a). Středně pokročilý model s menší mírou shlukování (b), a model s přenastavenou hodnotou náboje všech iontů, který správně ukazuje na slabou vazbu s karboxylovými skupinami ve vodě (molekuly vody nejsou na obrázku) (c).
Kredit: Philip Mason a Elise Duboue-Dijon
Čtěte dále...
