Využití biofyzikálních principů a umělé inteligence k pochopení specifity intramembránových proteas

Intramembránové proteasy regulují velké množství důležitých biologických a pathofyziologických procesů, ale principy, na základě kterých rozpoznávají své substráty jsou stále pochopeny jen velmi rudimentárně. Spolupracující skupiny Prof. Steinera a Prof. Frishmana (LMU a TU Munich) vyvinuly metodiku založenou na fyzikálně chemickém profilování a vysvětlitelné umělé inteligenci (eAI), která dokáže detekovat a odlišit biofyzikální rysy substrátů a nesubstrátů intramembránové proteasy gamma sekretasy, enzymu zodpovědného za pathogenezi Alzheimerovy choroby. Ve spolupráci s těmito skupinami budeme analyzovat soubor substrátů a nesubstrátů lidské intramembránové rhomboid proteasy RHBDL2. Tento enzym reguluje EGFR signalizaci v keratinocytech, potencuje proliferaci, migraci a invazi buněk rakoviny pankreatu a byl implikován v homeostáze plicního epithelu. Laboratoř školitele studuje biologické a pathofyziologické funkce RHBDL2 v buněčných a myších modelech, což zahrnuje také identifikaci substrátů zavedenými proteomickými metodami. V rámci tohoto projektu budeme analyzovat biofyzikální charakteristiky substrátů RHBDL2, jejichž soubor budeme rozšiřovat, což bude zahrnovat proteomické analýzy, charakterizaci štěpení substrátů RHBDL2 in vitro i v buňkách a přípravu rekombinantních proteinů. Iterativní zpřesňování modelu substrátové specifity vycházejícího z eAI vyústí v predikční model, který pak budeme aplikovat na proteom vybraných tkání/buněčných typů s biologickou relevancí. V příznivé situaci budeme případně aplikovat tento přístup také na lidský mitochondriální rhomboid PARL, který má klíčovou funkci v mitochondriální biologii a je relevantní pro Parkinsonovu chorobu.

Obor: Vývojová a buněčná biologie; Molekulární a buněčná biologie, genetika a virologie; Biochemie