Sůl, či kokrystal? Předpovídání struktury vícesložkových látek s vodíkovou vazbou
Velké množství léčiv, která jsou v současné době na trhu, obsahuje aktivní látku ve vícesložkové pevné formě. Samotná biologicky aktivní látka má často zásaditý charakter, a pokud se k ní přidá vhodná kyselina, může dojít k tvorbě soli. Další možností je ale vytvoření kokrystalu. Rozdíl mezi těmito dvěma formami je v pozici vodíkového kationtu (protonu). Při vytvoření soli dochází k úplnému přenosu protonu z kyseliny na bázi, kdežto v případě kokrystalu zůstává proton v molekule kyseliny a báze a kyselina spolu vytvářejí jedinečnou krystalovou strukturu s odlišnými vlastnostmi, např. jinou rozpustností ve vodě.
Aby nová biologicky aktivní vícesložková látka prošla patentovým řízením, je nezbytně nutné vědět, jestli se jedná o sůl, či kokrystal. Jednou z běžně používaných strukturně-analytických metod je rentgenová difrakce. Její nevýhodou však je, že nedokáže přesně určit pozici vodíkového atomu. Navíc se měření často provádí za velmi nízkých teplot, během kterých může být pozice vodíkového atomu jiná než při pokojové teplotě, při které se běžně léčivo skladuje a podává. Běžné kvantově chemické výpočty také mohou selhat při predikci pozice vodíkového atomu, protože nezahrnují nukleární kvantové efekty, jako je delokalizace jader nebo tunelování.
Jelikož běžné výpočetní a analytické metody selhávají v přesném určení, jestli se jedná o sůl či kokrystal, rozhodl se tým vedený Martinem Dračínským z ÚOCHB ve spolupráci s vědci z Univerzity Karlovy tento problém řešit novým způsobem.
Vědci studovali přechod soli v kokrystal za použití NMR spektroskopie pevné fáze, RTG difrakce a měření difúzní reflektance. Ty doplnili o nové výpočetní metody, které berou v potaz nukleární kvantové efekty, což je nutné právě z důvodu určení přesné polohy lehkého atomu vodíku.
Ukázali tak, že kombinací NMR spektroskopie s výpočetními metodami je možné jednoznačně rozpoznat soli a kokrystaly. Navíc zjistili, že s rostoucí teplotou může probíhat přechod soli v kokrystal jako pozvolná změna v pravděpodobnosti výskytu vodíkových atomů a nedochází tedy k ostrému fázovému přechodu. Zároveň ověřili, že pro určení správné struktury vícesložkové látky je nutné počítat s nukleárními kvantovými efekty a měnící se teplotou.
Nová metoda může hrát důležitou roli při snazším určování správné struktury nových biologicky aktivních látek, stejně jako generických léčiv mířících na trh.
Původní článek:
- Štoček, J. R.; Socha, O.; Císařová, I.; Slanina, T.; Dračínský, M. Importance of Nuclear Quantum Effects for Molecular Cocrystals with Short Hydrogen Bonds. J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 16, 7111-7116. https://doi.org/10.1021/jacs.1c10885
