Inspirováno přírodou: Biomimetické makrocykly jako inhibitory proteolytických enzymů
Katepsin D je proteolytický enzym (proteasa), který se podílí na několika závažných patologiích. U nádorového onemocnění prsu hraje důležitou úlohu při vzniku choroby a rozvoji metastáz a slouží jako prognostický marker.
V laboratořích Pavla Majera a Michaela Mareše na ÚOCHB vyvinuli nový typ biomimetických inhibitorů, které blokují aktivitu katepsinu D. Inspirací pro jejich výzkum byl přírodní peptid pepstatin A z bakterií. Ten reguluje proteasy vazbou do jejich aktivního místa, kde se stáčí do tvaru U umožňujícího pevnou interakci. Vědci využili tuto informaci a navrhli makrocyklickou sloučeninu, která napodobuje funkční tvar a zpevňuje jej chemickou vazbou mezi oběma rameny U. Design pak úspěšně potvrdili pomocí 3D struktury makrocyklu při inhibiční reakci s katepsinem D.
Vyvinuté makrocykly mají výborné inhibiční vlastnosti a dále fyzikálněchemické a farmakokinetické parametry vhodné pro léčiva. Nyní budou využity pro pokročilý vývoj potenciálních chemoterapeutik cílených proti katepsinu D a příbuzným proteolytickým enzymům z patogenů.
Původní článek: Houštecká, R., Hadzima, M., Fanfrlík, J., Brynda, J., Pallová, L., Hánová, I., Mertlíková-Kaiserová, H., Lepšík M., Horn, M., Smrčina, M., Majer, P. and Mareš, M. (2020). Biomimetic Macrocyclic Inhibitors of Human Cathepsin D: Structure–Activity Relationship and Binding Mode Analysis. Journal of Medicinal Chemistry, 63(4), 1576–1596. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01351
